تنجم متلازمة كوشينغ عن التفعيل الشديد لمستقبلات القشرانيات السكرية. ويعتبر السبب علاجي المنشأ Iatrogenic هو السبب الأشيع بلا منازع وينجم عن الإعطاء المديد للقشرانيات السكرية التركيبية مثل البردنيزولون. إن متلازمة كوشنيغ الناجمة عن أسباب غير علاجية المنشأ نادرة الحدوث رغم أنها تتظاهر بطرق عديدة واسعة وغالباً ما يتم تشخيصها بواسطة الطبيب الذكي.


A. متلازمة كوشينغ علاجية المنشأ Iatrogenic cushing’s syndrome:
إن خواص القشرانيات السكرية المميزة المضادة للالتهاب أدت إلى استخدامها في حالات سريرية متنوعة بشدة لكن مخاطرها هامة. إن الجرعات المكافئة من القشرانيات السكرية المستخدمة بشكل شائع مبينة في (الجدول 31). يمكن للمستحضرات الموضعية (الجلدية والشرجية والاستنشاقية) أن تمتص أيضاً إلى الدوران الجهازي ورغم أن ذلك نادراً ما يصل إلى درجة كافية تؤدي لحدوث المظاهر السريرية لمتلازمة كوشينغ فإنها يمكن أن تحدث كبتاً هاماً لإفراز الـ ACTH والكورتيزول داخلي المنشأ (انظر لاحقاً).
الجدول 31: الجرعات المكافئة من القشرانيات السكرية: الفاعلية المضادة للالتهاب.
· الهيدروكورتيزون: 20 ملغ.
· الكورتيزون أسيتات: 25 ملغ.
· البردنيزولون: 5 ملغ.
· الديكساميتازون: 0.75 ملغ.


1. التأثيرات الجانبية للمعالجة القشرانية السكرية:
تم إظهار التأثيرات الجانبية للمعالجة القشرانية السكرية في الشكل 17، كما ذكرت لاحقاً. تتعلق هذه التأثيرات بالجرعة والتي يجب لهذا السبب أن تبقى في الحد الأدنى. قد يكون بعض المرضى مصابين بمرض سابق يمكن أن تؤدي المعالجة القشرانية السكرية إلى تفاقمه، فالمرضى المصابون بالداء السكري أو عدم تحمل الغلوكوز يحتاجون إلى عناية خاصة لتجنب حدوث فرط سكر الدم العرضي. قد تؤدي التبدلات السريعة في مستويات الكورتيزول أيضاً لحدوث اضطراب واضح في المزاج mood إما اكتئاب أو هوس mania إضافة إلى الأرق Insomnia.
A: المظاهر السريرية الشائعة في كل الأسباب.
B: مريضة مصابة بداء كوشينغ قبل المعالجة.
C: نفس المريضة السابقة بعد سنة واحدة من الاستئصال الناجح لورم غدي صغير في النخامية مفرز للـ ACTH عن طريق الجراحة عبر الوتدي.
قد يؤدي الدواء لحدوث مشاكل حتى لو كان يعطى من أجل تأثيراته المضادة للالتهاب وهكذا فقد يؤدي إلى إخفاء علامات انثقاب الحشا Viscus وقد لا يبدي المريض أي استجابة حمية febrile تجاه الخمج كذلك تكون التآكلات المعدية gastric erosions أكثر شيوعاً وسبب ذلك على الأرجح نقص تركيب البروستاغلاندين، ولهذا فإن إشراك الستيرويد القشري مع الأدوية المسكنة مثل الأسبرين قد يؤدي إلى النزف من المعدة أو العفج. قد يتنشط التدرن الكامن، ويجب نصيحة المرضى الموضوعين على معالجة بالستيروئيدات القشرية أن يتجنبوا التماس مع الحلأ النطاقي إذا لم يكونوا ممنعين.


إن تخلخل العظام مشكلة صعبة خاصة عند النساء بعد سن الإياس اللواتي يحتجن للمعالجة طويلة الأمد بالستيروئيدات القشرية. وهناك دليل على أن كلاً من معالجة الإعاضة بالهرمون الجنسي والبيسفوسفونات يقيان العظام في هذه الحالة.


EBM




المعالجة طويلة الأمد بالقشرانيات السكرية – الوقاية من تخلخل العظام: يجب عند المرضى الذين يتلقون أشواطاً مديدة من المعالجة الكابتة للمناعة بالقشرانيات السكرية (أي أكثر من 6 شهور).
التفكير بالوقاية الأولية من كسور تخلخل العظام إما بالكالسيوم وفيتامين D أو بأدوية البيسفوسفونات. وهذا الأمر هام خاصة عند النساء بعد الإياس وعند المرضى الذين لديهم قلة العظم osteopenia سابقاً. إن الكالسيتونين فعال لكنه معالجة بديلة أقل ممارسة.


2. سحب المعالجة بالقشرانيات السكرية:
إن كل المعالجات بالقشرانيات السكرية حتى لو أعطيت عن طريق الاستنشاق أو موضعياً يمكن أن تكبت المحور الوطائي – النخامي – الكظري (HPA). وفي الممارسة فإن هذا الأمر من غير المحتمل أن يؤدي إلى نوب ناجمة عن قصور الكظر إلا إذا أعطيت القشرانيات السكرية فموياً أو جهازياً لمدة تتجاوز 3 أسابيع أو تم وصف أشواط علاجية متكررة خلال السنة الماضية أو كانت الجرعة أعلى من 40 ملغ من البردنيزولون يومياً أو ما يكافئها. وفي هذه الحالات يجب عندما تنتهي معالجة المرض المستبطن سحب الدواء بشكل بطيء بمعدل يعتمد على مدة المعالجة، فإذا كان المعالجة بالقشرانيات السكرية مديدة فقد يحتاج المحور الوطائي – النخامي – الكظري لعدة شهور حتى يشفى. ويجب نصيحة كل المرضى بتجنب سحب الدواء المفاجئ، كما يجب تزويدهم ببطاقة خاصة هي بطاقة الستيرويد و/أو بسوار منقوش عليه (انظر الجدول 32).
الجدول 32: نصائح للمرضى الموضوعين على الإعاضة القشرانية السكرية.
الكرب العارض:
· مثال المرض الحمي Febrile – ضاعف جرعة الهيدروكورتيزون.
الجراحة:
· الجراحة الصغرى: الهيدروكورتيزون 100 ملغ عضلياً مع الأدوية التحضيرية.
· الجراحة الكبرى: الهيدروكورتيزون 100 ملغ كل 6 ساعات لمدة 24 ساعة ثم 50 ملغ عضلياً كل 6 ساعات حتى يصبح المريض جاهزاً لتناول الأقراص.
الإقياء:
· يجب إعطاء الهيدروكورتيزون حقناً إذا كان المريض غير قادر على تناوله عن طريق الفم.
بطاقة الستيرويد:
· يجب أن يحمل المريض هذه البطاقة في كل الأوقات، ويجب أن تحوي معلومات تتعلق بالتشخيص والستيرويد والجرعة والطبيب.
السوار bracelet:
· يجب تشجيع المرضى على شراء أحد هذه السوارات وينقش عليه التشخيص والمرجع ورقم الهاتف من أجل قاعدة المعلومات المركزية.


إن عدم إعطاء أي قشرانيات سكرية أثناء الدفقة surge الليلية لإفراز ACTH يساعد المحور على الشفاء أي إذا كانت القشرانيات السكرية تعطى صباحاً أو حتى في الأيام المتناوبة. إن إعطاء الـ ACTH لتحريض شفاء الكظر أمر ليس له فائدة طالما كانت النخامية مكبوتة.


من المفيد غالباً عند المرضى الذين تلقوا القشرانيات السكرية لمدة تزيد عن عدة أسابيع التأكد من أن المحور الوطائي – النخامي – الكظري قد شفي أثناء فترة سحب الدواء، حيث يتم حالما تصل جرعة القشراني السكري إلى الحد الأدنى (مثلا 4 ملغ من البردنيزولون أو 0.5 ملغ من الديكساميتازون) قياس الكورتيزول المصلي في الساعة 9 صباحاً قبل إعطاء الجرعة التالية.


فإذا كان الكورتيزول قابلاً للكشف يتم إجراء اختبار التنبيه بالـACTH لإثبات أن القشرانيات السكرية يمكن سحبها بشكل كامل.


B. متلازمة كوشينغ العفوية، غير علاجية المنشأ:
1. السببيات:
يظهر (الجدول 33) أسباب متلازمة كوشينغ. ومن بين الأسباب داخلية المنشأ يشكل زيادة إفراز الكورتيزول المعتمد على النخامية (يدعى اصطلاحاً داء كوشينغ) حوالي 80% من الأسباب. إن كلاً من داء كوشينغ والورم الكظري أشيع بأربع مرات عند النساء مقارنة مع الرجال. وعلى العكس فإن متلازمة الـ ACTH المنتبذ ectopic (تنجم غالباً عن السرطانة صغيرة الخلايا في القصبات) تكون أشيع عند الرجال.
الجدول 33: تصنيف متلازمة كوشينغ.
المعتمدة على ACTH:
· فرط التنسج الكظري ثنائي الجانب المعتمد على النخامية (أي داء كوشينغ).
· متلازمة الـ ACTH المنتبذ (مثلاً الورم السرطاوي القصبي، السرطانة صغيرة الخلايا في الرئة، سرطانة البنكرياس).
· علاجي المنشأ (المعالجة بـ ACTH).
غير المعتمدة على ACTH:
· علاجي المنشأ (المعالجة المزمنة بالقشرانيات السكرية، مثلاً لعلاج الربو).
· الورم الغدي في الكظر.
· سرطانة الكظر.
متلازمة كوشينغ الكاذبة أي زيادة إفراز الكورتيزول كجزء من مرض آخر:
· زيادة تناول الكحول (مظاهر سريرية وكيميائية حيوية).
· المرض الاكتئابي الكبير (مظاهر كيميائية حيوية فقط، بعض التداخل السريري.
· السمنة الأولية (مظاهر كيميائية حيوية خفيفة، بعض التداخل السريري).


2. المظاهر السريرية:
تم إظهار التظاهرات المختلفة لزيادة إفراز القشرانيات السكرية في (الشكل 17). إن العديد من هذه المظاهر ليست نوعية لمتلازمة كوشينغ، ولما كانت متلازمة كوشينغ العفوية نادرة فإن قيمة التوقع الإيجابية لأي من هذه المظاهر لوحده منخفضة. والأكثر من ذلك أن بعض الاضطرابات الشائعة قد تلتبس مع متلازمة كوشينغ لأن هذه الاضطرابات تترافق مع تبدلات في إفراز الكورتيزول. على سبيل المثال السمنة والاكتئاب (راجع الجدول 33). إن المظاهر التي لها أفضل قيمة توقع لصالح متلازمة كوشينغ عند المريض السمين هي التكدم bruising والاعتلال العضلي وفرط ضغط الدم. إن أي اشتباه سريري بوجود زيادة الكورتيزول يتم تبديده بإجراء استقصاءات إضافية.
إن بعض المظاهر السريرية أكثر شيوعاً في متلازمة الـ ACTH المنتبذ. ليس لدى الأورام المنتبذة وبشكل مختلف عن أورام النخامية المفرزة للـ ACTH أي تحسس باق تجاه التلقيم الراجع السلبي بالكورتيزول، وتكون مستويات كل من الـ ACTH والكورتيزول أعلى عادة مقارنة مع مستوياتها في باقي الأسباب. تترافق المستويات العالية جداً من الـ ACTH مع تصبغ واضح. كما أن المستويات العالية جداً من الكورتيزول تتغلب على حاجز 11ß-HSD في الكلية وتسبب قلاء ناقص البوتاسيوم hypokalemic Alkalosis.


يؤدي نقص بوتاسيوم الدم إلى تفاقم كلٍّ من الاعتلال العضلي وفرط سكر الدم (عن طريق تثبيط إفراز الأنسولين). عندما يكون الورم المفرز للـ ACTH خبيثاً (مثلاً سرطانة الرئة صغيرة الخلايا أو سرطانة البنكرياس) فإن البداية تكون سريعة عادة وقد يترافق مع الدنف Cachexia. ولهذه الأسباب فإن المظاهر الكلاسيكية لمتلازمة كوشينغ أقل شيوعاً في متلازمة ACTH المنتبذ وإذا وجدت فإنها تقترح أن ورماً سليماً (مثلاً الورم السرطاوي القصبي) هو المسؤول.


يكون الورم النخامي في داء كوشينغ في كل الحالات تقريباً ورماً غدياً صغيراً Microadenoma (أقل من 10 ملم قطراً) ولهذا فإن المظاهر الأخرى للورم الغدي النخامي الكبير Macroadenoma (قصور النخامية، أو عيوب الساحة البصرية أو فرط برولاكتين الدم الناجم عن انقطاع الاتصال مع الوطاء disconnecting-hyperprolactinemia) تكون نادرة.


3. الاستقصاءات:
إن العدد الكبير من الاختبارات المتوفرة لمتلازمة كوشينغ يعكس حقيقة عدم وجود اختبار وحيد ناجع والحاجة لعدة اختبارات لتأكيد التشخيص. ومن المفيد تقسيم الاستقصاءات إلى الاستقصاءات التي تؤكد إصابة المريض بمتلازمة كوشينغ والاستقصاءات التي تستخدم لاحقاً لتحديد السبب.


يظهر (الشكل 18) الاختبارات المتتابعة الموصى بها، أما تفسير هذه الاختبارات فهو مبين في (الجدول 34). إن بعض الاختبارات الإضافية مفيدة في كل حالات متلازمة كوشينغ وتشمل كهارل البلازما والغلوكوز والهيموغلوبين الغلوكوزي وقياس الكثافة المعدنية في العظم.
الشكل 18 (اضغط على الشكل للتكبير): تتابع الاستقصاءات في حالة الاشتباه بمتلازمة كوشينغ العفوية (CRH= الهرمون المحرر للموجهة القشرية).



الجدول 34: الاختبارات المجراة في متلازمة كوشينغ.


الاختبار
البروتوكول
التفسير
الكورتيزول الحر في البول.
جمع بول 24 ساعة (بعض المراكز تستخدم الجمع أثناء الليل ويصحح نسبة للكرياتينين).
يعتمد المجال السوي على المقايسة.
اختبار الكبت بالديكساميتازون أثناء الليل.
يعطى 1 ملغ فموياً في منتصف الليل ويقاس كورتيزول البلازما بين الساعة 8-9 صباحاً.
إن كورتيزول البلازما الذي يقل عن 60 نانومول/ل ينفي متلازمة كوشينغ.
النظم النهاري لكورتيزول البلازما.
تؤخذ عينة لعيار الكورتيزول في الساعة 9 صباحاً وأخرى في الساعة 23 ليلاً (يحتاج إلى تأقلم المريض مع الجناح في المشفى لمدة 48 ساعة على الأقل).
يتجاوز المستوى المسائي 75% من المستوى الصباحي في متلازمة كوشينغ.
اختبار الكبت بجرعة منخفضة من الديكساميتازون.
يعطى 0.5 ملغ كل 6 ساعات لمدة 48 ساعة ويقاس الكورتيزول في بول 24 ساعة خلال اليوم الثاني ويقاس في البلازما الساعة 9 صباحاً بعد 48 ساعة.
إن كورتيزول البول الذي يقل عن 100 نانومول/اليوم أو كورتيزول البلازما الذي يقل عن 60 نانومول/ل ينفي متلازمة كوشينغ.
اختبار تحمل الأنسولين.
راجع (الجدول 47).
إن كورتيزول البلازما الذروي الذي يتجاوز 120% من القيمة القاعدية ينفي متلازمة كوشينغ.
اختبار الكبت بجرعة عالية من الديكساميتازون.
يعطى 2 ملغ كل 6 ساعات لمدة 48 ساعة، يقاس الكورتيزول في بول 24 ساعة كقيمة قاعدية ثم يقاس خلال اليوم الثاني.
إن كورتيزول البول الذي يقل عن 50% من القيمة القاعدية يقترح المرض المعتمد على النخامية، أما إذا تجاوز 50% من القيمة القاعدية فيقترح متلازمة ACTH المنتبذ.
اختبار الهرمون المحرر للموجهة القشرية.
يعطى 100 مكروغرام CRH الضأني وريديا ويراقب مستوى الكورتيزول والـ ACTH في البلازما لمدة ساعتين.
إذا تجاوز كورتيزول البلازما الذروي
120% و/أو تجاوز الـ ACTH 150% من القيم القاعدية فإن ذلك يقترح المرض المعتمد على النخامية، أما الاستجابات الأقل فتقترح متلازمة ACTH المنتبذ.
أخذ عينة من الجيب الصخري السفلي.
يوضع قثطاران في الجيبين الصخريين السفليين ويؤخذ بنفس الوقت عينات منهما ومن الدم المحيطي ويعاير الـ ACTH، يمكن تكرار الأمر بعد 10 دقائق من حقن CRH محيطياً.
إن الـ ACTH في أي من الجيبين الصخريين الذي يتجاوز 200% قيمة الـ ACTH في الدم المحيطي يقترح المرض المعتمد على النخامية، أما القيم التي تقل عن 150% فتقترح متلازمة ACTH المنتبذ.


4. هل المريض مصاب بمتلازمة كوشينغ؟
إن مستويات كورتيزول البلازما متفاوتة بشدة عند الأشخاص الأصحاء، ولذلك يكون لدى مرضى متلازمة كوشينغ غالباً مستويات ضمن المجال السوي أثناء النهار. ولهذا السبب لا يوجد دور للقياس العشوائي لكورتيزول البلازما في العيادة سواء لدعم أو نفي تشخيص متلازمة كوشينغ. يتم إثبات متلازمة كوشينغ بإظهار زيادة إفراز الكورتيزول (يقاس في البول) الذي لا يستجيب للكبت بواسطة جرعات منخفضة نسبياً من الديكساميتازن (يقاس في البلازما أو البول) (راجع الجدول 34). إن زوال الاختلاف النهاري مع ارتفاع كورتيزول البلازما المسائي هو أيضاً أمر مميز لمتلازمة كوشينغ لكن الحصول على العينات أمر مزعج.


يستخدم الديكساميتازون لاختبار الكبت Suppression لأنه وعلى العكس من البردنيزولون لا يتفاعل بشكل متصالب مع المقايسات المناعية الشعاعية للكورتيزول ولكن استقلاب الديكساميتازون قد يتأثر بالأدوية مثل محرضات الأنزيمات Enzyme-inducers كالأستروجين أو الفينتوئين، كذلك يمكن للمحور الوطائي – النخامي – الكظري أن ينجو من الكبت الناجم عن الديكساميتازون إذا تعرض الجسم لتأثير أقوى مثل الكرب السيكولوجي.


هناك متلازمات نادرة هي متلازمة كوشينغ الدورية التي يحدث فيها إفراز شديد للكورتيزول بشكل نوبي episodic. إذا كان هناك اشتباه سريري قوي بمتلازمة كوشينغ لكن اختبارات التحري الأولية كانت سوية فإن قياسات الكورتيزول في بول 24 ساعة أسبوعياً لمدة تصل إلى 3 شهور قد تكون مبررة أحياناً.


5. ما هو سبب متلازمة كوشينغ؟
حالما يتم إثبات وجود متلازمة كوشينغ فإن قياس الـ ACTH في البلازما هو الأساس في تأكيد التشخيص التفريقي. ففي حال وجود إفراز زائد من الكورتيزول يشير الـ ACTH غير القابل للكشف إلى وجود ورم كظري في حين يعتبر وجود أي مستوى من ACTH قابل للكشف مرضياً. تعتمد الاختبارات التي تجرى لتفريق مصدر الـ ACTH النخامي عن المصدر المنتبذ على حقيقة أن الأورام النخامية وليس الأورام المنتبذة تحتفظ ببعض مظاهر التنظيم السوي لإفراز ACTH. ولهذا يتم كبت إفراز ACTH في داء كوشينغ بواسطة الديكساميتازون ولو أن ذلك يكون بجرعة أعلى مما هي في حالة الصحة، كما أن ACTH يتنبه بواسطة الهرمون المحرر للموجهة القشرية (CRH).


إن التقنيات المستخدمة لتحديد مكان الأورام المفرزة للـ ACTH أو الكورتيزول مبينة في (الشكل 18). يستطيع المرنان MRI مع تعزيز التباين بالغادولينيوم أن يكشف حوالي 70% من الأورام الغدية النخامية الصغيرة المفرزة للـ ACTH. وقد تكون القثطرة الوريدية مع قياس الـ ACTH في الجيب الصخري السفلي (الذي ينزح مباشرة من النخامية) مفيداً في إثبات داء كوشينغ إذا لم يظهر المرنان وجود الورم الغدي الصغير. يمكن للتصوير المقطعي المحوسب CT والمرنان MRI أن يكشفا معظم الأورام الغدية في الكظر. تكون الكارسينومات الكظرية كبيرة عادة (أكبر من 5سم). إذا لم يستطع التصوير المقطعي المحوسب إظهار الورم وحيد الجانب فإن تحديد الجهة التي يقع فيها الورم Lateralisation ممكن إما بقثطرة الوريد الكظري الانتقائية مع أخذ عينات لقياس الكورتيزول أو بتفريسة الكظر الوظيفية باستخدام الكولسترول الموسوم بالسيلينيوم75.


6. التدبير:
إن التدبير أمر أساسي لأن نسبة الوفيات في متلازمة كوشينغ غير المعالجة تبلغ 50% خلال 5 سنوات. يتم معالجة معظم المرضى جراحياً مع إعطاء المعالجة الطبية لعدة أسابيع قبل الجراحة ويعتمد نمط الجراحة على السبب.


المعالجة الطبية: يستخدم عدد من الأدوية لتثبيط التركيب البيولوجي للستيرويد القشري وتشمل الميتيرابون Metyrapone والأمينوغلوتيثيميد amionoglutethimide والكيتوكونازول. أما جرعة هذه الأدوية فتعاير حسب الكورتيزول الحر في بول 24 ساعة.


داء كوشينغ: إن المعالجة المختارة في داء كوشينغ هي الجراحة عبر الوتدي Trans-sphenoidal surgery مع إزالة الورم الغدي بشكل انتقائي. يمكن للجراح الخبير أن يحدد الأورام الغدية الصغيرة التي لم يستطع المرنان أن يكشفها وأن يعالج 80% من المرضى. إذا فشلت العملية الجراحية أو كان التشخيص غير مؤكد فإن الخيار البديل هو استئصال الكظر ثنائي الجانب.


إذا تم استئصال الكظر ثنائي الجانب عند المرضى المصابين بمتلازمة كوشينغ المعتمدة على النخامية فإن هناك في هذه الحالة خطورة لتطور الورم النخامي بسبب غياب كبت التلقيم الراجع السلبي الذي كانت مستويات الكورتيزول المرتفعة تقوم به سابقاً. وهذا قد يؤدي إلى متلازمة نلسون Nelson’s syndrome مع ورم غدي كبير عدواني في النخامية ومستويات مرتفعة جداً من ACTH تسبب حدوث التصبغ. يمكن الوقاية من متلازمة نلسون عن طريق تشعيع النخامية.


إن تشعيع النخامية الخارجي لوحده قليل الفائدة عند البالغين لكنه فعال بشكل مذهل عند الأطفال المصابين بداء كوشينغ.


أورام الكظر: يتم استئصال الأورام الغدية في الكظر عن طريق تنظير البطن أو عبر شق قطني. أما الكارسينومات الكظرية فيتم قطعها إذا كان ذلك ممكناً ويتم تشعيع سرير الورم ويعطى المريض دواء حال للأدرينالين adrenolytic مثل o',p'-DDD (الميتوتان Mitotane).


متلازمة الـ ACTH المنتبذ: يجب استئصال الأورام السليمة التي تسبب هذه المتلازمة (مثل السرطاوي القصبي). ومن الضروري أثناء المعالجة أو أثناء تلطيف Palliation باقي الخباثات إنقاص شدة متلازمة كوشينغ باستخدام المعالجة الدوائية